Темплатное влияние малого количества добавок соединений со сходным строением (различные насыщенные карбоновые кислоты и алканы), на процесс самосборки и кристаллизации канальной тригональной структуры карбамазепина при использовании механохимического подхода, кристаллизации в растворе и расплаве продемонстрировала студентка 1 курса магистратуры по направлению «Химия» и профилю подготовки «Методическое обеспечение физико-химических исследований конденсированных фаз» Факультета естественных наук Новосибирского государственного университета (ФЕН НГУ) Дарья Желтикова под руководством научного сотрудника Института катализа им. Г.К. Борескова СО РАН, старшего преподавателя кафедры химии твердого тела ФЕН НГУ, кандидата химических наук Евгения Лосева. Ключевым направлением ее исследования было изучение явления полиморфизма и условий образования новых твердых форм лекарственных соединений, в частности карбамазепина, а также путей к их контролируемому получению. Влияние рассмотренных в исследовании соединений по отношению к карбамазепину никогда ранее не изучалось.
Полиморфизм — это способность одного и того же вещества существовать в различных кристаллических структурах (полиморфных модификациях). Эти структуры отличаются расположением атомов (или молекул) и могут иметь разные физико-химические свойства (например, растворимость, температуры плавления).
— Для фармацевтической индустрии актуальны проблемы изучения условий образования новых кристаллических форм лекарственных соединений, исследования их структур и физико-химических свойств, а также взаимопревращений. Эти процессы затрагивают такие значимые вопросы, как воспроизводимость получения требуемых веществ, установление стабильности склонных к полиморфизму препаратов, улучшение принципиально значимых характеристик фармацевтических препаратов: скорости растворения, биодоступности, стабильности при хранении, гигроскопичности и других свойств. Для скрининга новых кристаллических форм мы использовали преимущественно механохимический подход. Это распространенный метод скрининга условий получения новых твердых форм молекулярных соединений. Благодаря широким возможностям варьирования параметров механохимического эксперимента исследователи могут всесторонне изучать выбранную систему, а также делать выводы о предполагаемом механизме протекающих во время проведения эксперимента процессов. В последние годы механохимические реакции и превращения, инициируемые механической нагрузкой, активно изучаются при помощи различных методов in situ с использованием синхротронного излучения, — объяснила Дарья Желтикова.
Объектом изучения молодой исследовательницы стал карбамазепин – лекарственное вещество, обладающее противоэпилептическим и противосудорожным действием, которое широко используется при терапии заболеваний нервной системы. Согласно системе биофармацевтической классификации, карбамазепин относится к препаратам второго класса, то есть имеет низкую степень растворимости в водных растворах и высокую степень проницаемости в кишечнике. На данный момент известно о пяти полиморфных модификациях данного лекарственного препарата, что является достаточно уникальным и относит карбамазепин к классу высокополиморфных молекулярных соединений. Каждая полиморфная модификация имеет различную кристаллическую структуру и упаковку молекул. В 1987 году была впервые получена и охарактеризована II полиморфная модификация карбамазепина, имеющая тригональную пространственную группу симметрии. Особенность кристаллического строения данной формы — наличие протяженных тубулярных пустот (каналов), образованных CH-группами бензольных фрагментов молекул карбамазепина. Данное вещество является хорошим модельным объектом для изучения влияния экспериментальных параметров на процесс селективного получения определенных полиморфных модификаций и кристаллических форм. Полученные знания и закономерности могут быть в дальнейшем перенесены на другие системы, склонные к проявлению полиморфизма.
— Тригональная структура карбамазепина с момента ее расшифровки в 1987 году и на протяжении нескольких десятилетий считалась одной из полиморфных модификаций. Однако относительно недавно с применением комплекса физико-химических методов было установлено, что тригональная структура, которая должна была состоять только из молекул карбамазепина, представляет собой соединение-включение типа «гость-хозяин», где молекулы карбамазепина формируют каркасную структуру канального типа с внедрением молекул растворителя внутрь пустот. Молекулы-включения будут различаться в зависимости от условий проводимого эксперимента. Именно молекулы-включения будут стабилизировать тригональную кристаллическую структуру и делать возможным ее образование. Для известных на данный момент соединений-включений карбамазепина характерно присутствие малого количества молекул-гостей, находящихся в сильно разупорядоченном состоянии, что делает процесс их изучения достаточно трудоемким. Различные соединения-включения тригональной формы карбамазепина можно классифицировать как клатраты — соединения, в которых молекулы одного вещества («гостя») заключены в полости кристаллической решетки другого вещества («хозяина»). При этом молекулы «хозяина» формируют каркас, а молекулы «гостя» располагаются внутри него и удерживаются благодаря слабым межмолекулярным взаимодействиям, — объяснила Дарья Желтикова.
Работа по исследованию полиморфизма карбамазепина и образованию им различных кристаллических форм началась достаточно давно и проводилась в рамках нескольких проектов, которые были реализованы в разные годы при поддержке РФФИ, РНФ и программы «Приоритет-2030». Полученные результаты были опубликованы в рецензируемых международных журналах. Данное исследование стало продолжением работ, проводимых ранее в рамках предыдущих этапов молодежного конкурса «Рентгеновские, синхротронные, нейтронные методы междисциплинарных исследований» Физического факультета НГУ при поддержке программы «Приоритет-2030».
Цель данного исследования — оптимизация условий получения монокристаллов клатратов карбамазепина с различными молекулами-гостями с использованием различных техник кристаллизации и их анализ с применением комплекса физико-химических методов.
Подобные поисковые работы, несмотря на значительную фундаментальную составляющую, зачастую приводят к установлению существования новых, ранее неизвестных полиморфных модификаций лекарственных соединений, что имеет прямое практическое значение, а также устанавливают корреляции между параметрами и результатами кристаллизационных экспериментов, что может быть полезно при изучении сходных по строению и свойствам систем.
Одним из новых научных результатов, полученных в рамках данного исследования, является демонстрация темплатного влияния малого количества добавок соединений, имеющих сходное строение на процесс самосборки и кристаллизацию канальной тригональной структуры карбамазепина при использовании различных методов – механохимический подход, кристаллизация в растворе и в расплаве. В качестве соединений со сходным строением использовались насыщенные карбоновые кислоты и алканы — соединения, в которых присутствует длинная неразветвленная углеродная цепь. Темплатный эффект, который наблюдается при получении клатратов карбамазепина, основан на возможности осуществления процесса самосборки за счет способности темплата (в данном случае это различные карбоновые кислоты и алканы) организовывать вокруг себя молекулы реагирующего вещества (карбамазепина) таким образом, что становится возможным образование зародышевого кластера, являющегося затравкой для направленного формирования конечной кристаллической структуры. Все новые полученные соединения являются клатратами тригональной формы карбамазепина, то есть в структуре карбамазепина присутствуют молекулы-включения соответствующих кислот и алканов.
— На данном этапе мы сосредоточены на оптимизации способов получения монокристаллов различных клатратов карбамазепина для их дальнейшего изучения и исследования их стабильности в условиях повышенных температур. Нами в различных условиях были получены 9 клатратов с насыщенными карбоновыми кислотами и алканами. В рамках нашего исследования рассмотрено: 6 карбоновых кислот и 3 алкана. Пока мы сосредоточились только на нескольких веществах из каждой группы, так как получение монокристальных образцов для каждого отдельного соединения – это достаточно трудоемкая работа из-за различий в условиях образования и некоторых деталей эксперимента. Полученные соединения имеют игольчатую морфологию — проще говоря, это тонкие игольчатые кристаллы. В некоторых случаях размер иголок настолько мал, что не позволяет исследовать их методом монокристального рентгеноструктурного анализа с использованием лабораторных дифрактометров. По этой причине не для всех из них, на данный момент, были расшифрованы кристаллические структуры. Соединения, кристаллические структуры которых не были получены, мы охарактеризовали с помощью КР- и ЯМР-спектроскопии, — рассказала Дарья Желтикова.
