В Институте медицины и медицинских технологий НГУ работает лаборатория метаболомных исследований. Её заведующий — кандидат химических наук Артём Дмитриевич Рогачёв — занимается масс-спектрометрией с 2014 года. О том, как приборы помогают искать биомаркёры заболеваний, почему одна таблетка действует на людей по-разному и что уже применяется в медицине сегодня, — в нашем материале.
«Научное железо»: как масс-спектрометрия помогает заглянуть в будущее медицины
Интервью с заведующим лабораторией метаболомных исследований ИММТ НГУ, кандидатом химических наук Артёмом Дмитриевичем Рогачёвым
О том, что такое метаболомика, как по капле крови предсказать болезнь, — в нашем разговоре с исследователем, который стоял у истоков этого направления в НГУ.
О лаборатории и пути в науку
— Расскажите о вашей лаборатории.
— Лаборатория метаболомных исследований организована в этом году, хотя в этой теме я работаю давно, с 2014 года. Тогда закупили два прибора системы жидкостной хроматографии, и возникла необходимость освоить эту технику. Мне предложили. Я согласился — и с тех пор изучаю эту тему. Тема специфическая, прибор требует определённого склада ума: кому-то нравится «химичить в колбочках», а мне вот эта химия всегда была неинтересна — мне больше нравилось работать с «научным железом», напрямую с приборами.
Я закончил ФЕН НГУ, химическое отделение, в 2004 году. Работал и сейчас работаю в Институте органической химии, в лаборатории физиологически активных веществ, которой заведует член-корреспондент Академии наук Нариман Фаридович Салахутдинов.
Что такое масс-спектрометрия
— Масс-спектрометр — это прибор, а масс-спектрометрия — это что?
— Масс-спектрометрия — это наука о способах детекции веществ с помощью масс-спектрометров: об образовании заряженных частиц-ионов, их фрагментации и о разных способах применения этого инструмента. Задачи могут быть разные: изучение строения и состава веществ, количественный анализ — в экологии, фармацевтике, судебной медицине, и, конечно, метаболомика, то есть изучение живых систем.
У нас два главных направления. Первое — разработка методик для количественного анализа лекарственных препаратов, по сути, изучение фармакокинетики — этап в разработке новых лекарств. Это тесная коллаборация с химиками институтов СО РАН, где синтезируют новые вещества, в том числе на основе природных соединений — те, которые можно выделить из растений, трав, кустарников.
Метаболомика: организм как биореактор
— Второе направление — метаболомные исследования. Что это такое?
— Метаболомика — отдельный раздел науки, который занимается изучением низкомолекулярных метаболитов. Нас с вами можно рассматривать как биореакторы, в которых происходят десятки тысяч реакций: одно вещество переходит в другое под действием ферментов, то — в третье, и так далее. Когда мы потребляем пищу, мы даём организму «исходники», которые он переваривает и использует по назначению.
В здоровом состоянии живой организм описывается неким сочетанием метаболитов — назовём это метаболомным профилем: такого-то метаболита у нас столько-то, другого — столько-то. А если с организмом что-то случается, например, начинает развиваться заболевание, это всегда сопровождается нарушением определённых процессов — в разных метаболических цепях, в зависимости от природы болезни.
Если мы научимся определять, какие нарушения характерны для того или иного заболевания, то в идеале решим две задачи.
Первая — создание методов ранней диагностики. Зачастую болезнь развивается, внешних клинических признаков ещё нет, но патологические процессы уже идут. Заметить такие тонкие процессы можно только с использованием высокочувствительного оборудования — масс-спектрометра.
Вторая задача — сравнивать группы людей, животных или клеток и смотреть, чем они отличаются. Если мы видим различия в содержании метаболитов, это может быть количественный или полуколичественный анализ.
Анализ крови, который предсказывает болезнь
— То есть в идеале можно сдать кровь — и узнать, какое заболевание возникнет через два года?
— Да, по сути, это как анализ крови на биохимию, к которому мы привыкли. Но я описываю идеальную ситуацию.
— Насколько быстро мы к ней движемся? Вам кажется это реальным?
— Я думаю, это реально. Просто требует, как всегда, затрат и ресурсов: на покупку специальных реактивов, на организацию исследований. Если говорить про людей — а мы должны стремиться лечить людей — нужны довольно большие когорты пациентов.
Идеальная ситуация: мы берём большую группу пациентов с какой-то патологией, берём здоровых людей, сравниваем, что у них отличается, и находим те самые метаболиты — их называют биомаркёрами, — которые могут служить индикаторами заболеваний. Тогда, проведя анализ у случайного человека, мы сможем посмотреть, есть ли у него маркёры такого заболевания. Если есть — это повод для более детальных исследований.
Есть знакомый коллега из Москвы, который приводил пример на конференции: они смотрели профиль стероидных гормонов у пациентов. По этому профилю можно определять рак надпочечников — заболевание, которое, когда уже проявляется, лечить абсолютно поздно. К ним случайно попал образец в рамках рутинного исследования, и они обнаружили отклонения в содержании одного из гормонов. Порекомендовали человеку обследоваться — и действительно обнаружили зарождение опухоли на самой ранней стадии. Человека спасли.
— А УЗИ разве не показывает?
— Человек здоровый, он не знает, что у него что-то происходит. Вряд ли люди у нас ходят и целенаправленно делают УЗИ. А кровь можно сдать, и на анализ идёт немного — от образца можно проверить на разные маркёры.
Настоящее: рассеянный склероз, Паркинсон, диабет
— Над чем вы работаете сейчас?
— Мы тесно сотрудничаем с Еленой Владимировной Предтеченской по неврологическим пациентам. Нейропатологии — это рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, главные направления. Пациенты у нас есть, и сейчас мы пытаемся организовать опыты на мышах — с коллегами-биологами решаем задачи, чтобы посмотреть, как то или иное вещество будет влиять на модели паркинсонизма.
— Любое заболевание можно предугадать?
— Всё зависит от того, получится ли найти достаточное количество пациентов с чистым заболеванием. Я не берусь сказать, что совершенно точно любое, но любое заболевание так или иначе сопровождается нарушениями в метаболизме. Прикладывая усилия и проводя поиск метаболитов, мы можем найти маркёры заболевания. Как минимум, сказать, что с человеком что-то не то, можно будет. Точный диагноз поставить, возможно, не получится — многие заболевания имеют схожую природу. Я ведь не врач, а химик, могу чего-то не знать и говорить ошибочно. Но понять, в какую сторону идти, с помощью метаболомных исследований можно.
— Здорово, если бы это стало частью диспансеризации…
— Это идеальный вариант. Но масс-спектрометрия — это достаточно дорого. Хотя всё зависит от того, насколько она внедряется: когда что-то производится штучно, это может стоить дорого, а когда распространено — стоимость снижается. Масс-спектрометрия уже активно применяется в скрининге новорождённых: на второй день жизни у ребёнка берут кровь из пяточки, чтобы провести анализ определённых метаболитов — аминокислот, ацилкарнитинов. По результатам можно диагностировать ряд врождённых заболеваний. Это применяется во всём мире, у нас тоже действует, и это анализ достаточно дешёвый.
Терапевтический лекарственный мониторинг: персонализированная медицина
— Ещё одно направление — терапевтический лекарственный мониторинг.
— Для мониторинга тоже применяется аналитическое оборудование, в частности масс-спектрометры. У разных людей метаболизм происходит по-разному. Когда два человека съедают одну и ту же таблетку, на одного препарат может не действовать, на другого действует как положено, на третьего — действует очень сильно, вызывая побочные эффекты. Всё зависит от того, что люди по-разному метаболизируют лекарство.
Особенно это важно, когда препараты имеют узкое терапевтическое окно — диапазон концентраций в крови, когда он уже проявляет активность, но ещё не вызывает токсические эффекты. Речь о препаратах, которые люди применяют хронически: антикоагулянты, антигипертензивные, антиконвульсанты при эпилепсии. Бывают ситуации, когда препарат действует неадекватно, и врачи подбирают лечение наугад, интуитивно.
Так вот мониторинг — это, по сути, измерение концентрации препарата и изучение фармакокинетики уже готового лекарства непосредственно у человека. Это один из элементов персонализированной медицины. Можно провести небольшое исследование с отдельно взятым пациентом: дать ему таблетку, посмотреть, как препарат ведёт себя в его организме — как быстро всасывается, каких концентраций достигает, как выводится.
— По анализу крови?
— По анализу крови, да. Определить концентрацию и, зная терапевтическое окно, посмотреть, попадает препарат в него или нет. Исходя из этих данных, можно целенаправленно и «зряче» скорректировать курс лечения: поменять дозу, режим приёма или сам препарат. Это уже применяется в клинических фирмах, куда мы можем пойти сдать кровь, — у них в списке услуг такое есть.
Сложности: когорты и импортозамещение
— Какие главные сложности препятствуют внедрению?
— Основная сложность — отбирать пациентов в большие когорты. Это очень непростая задача: организовывать по сути клинические исследования, набирать пациентов, находить заинтересованных врачей, чтобы поток пациентов был большой. Желательно под такую задачу иметь финансирование — чтобы обеспечивать работу прибора, покупать расходники.
Есть и момент импортозамещения. Отечественные реактивы только-только начинают производить, но их немного. И сейчас можно купить, но с определёнными сложностями. Я уж не говорю про оборудование: масс-спектрометры — это очень высокотехнологичное оборудование. Я знаю, что в России разрабатываются жидкостные масс-спектрометры. В прошлом году я сам видел такой прибор на конференции в Москве. Но широкого внедрения отечественных аппаратов пока нет.
Проекты и результаты
— Расскажите о текущих проектах или удачных кейсах.
— Супер-прорывов я бы не назвал. Но в сотрудничестве с Институтом органической химии мы сделали довольно большой цикл работ — по сути, доклиническое исследование одного вещества. Наши результаты вошли в отчёт по доклиническим исследованиям, и препарат получил разрешение на проведение клинических испытаний. То есть мы помогли, поучаствовали в этом.
Мы делали подходы в области рассеянного склероза — у нас есть статьи; по болезни Паркинсона смотрели пациентов, но исследования были небольшие. Работали с клиникой Мешалкина — с пациентами, у которых развивался послеоперационный делирий. Работали с НИИТО (НИИ травматологии и ортопедии им. Цивьяна, г. Новосибирск) — анализировали образцы пациентов с глиобластомой, пытались искать ранние маркеры. Что-то находили, но наши работы я бы назвал на уровне «что-то нащупали, нужно искать и копаться глубже».
Также участвовал в проекте Юлии Геннадьевны Самойловой по поиску маркёров диабета и различий у детей с детским диабетом. Обнаружили различия в метаболизме, и даже то, что у мальчиков и девочек это происходит немножко по-разному.
Лаборатория поддерживается в рамках программы «Приоритет 2030». Но у меня работа такая: я рассматриваю себя в качестве «подпорки», помощника, когда ко мне обращаются с разными задачами. Например, участвую в проекте Дарьи Васильевны Подчинённой по анализу церамидов у пациентов с возрастными заболеваниями. Помогаю в проекте Прокопьевой Елены Александровны по биоферментации — наши инструменты очень хороши, когда нужно увидеть, что разные штаммы дрожжей продуцируют метаболиты по-разному. Моя студентка задействована в проекте Яровой Ольги Ивановны по разработке противоопухолевого препарата — мы разрабатываем методики его количественного анализа и изучаем фармакокинетику.
Вместо заключения
— О чём вы мечтаете?
— Моя хрустальная мечта — организовать на базе НГУ лабораторию, в которой можно было бы проводить доклинические и клинические исследования, то есть участвовать в разработке и продвижении новых лекарств. Также чтобы на базе нашего университетского медцентра можно было проводить лекарственный мониторинг, о котором я говорил. Чтобы пациент мог прийти, сдать кровь и посмотреть свою концентрацию препарата — не где-то в коммерческой лаборатории, а в системе ОМС. Пока это требует и оборудования, и организации, и людей. Но направление развивается, и я верю, что это реально.
Контакты для сотрудничества:
Самойлова Юлия Геннадьевна <y.samoilova@nsu.ru>
