Работы по конструированию потенциально терапевтических рекомбинантных белков и антител, включая противораковые белки, противовирусные и антицитокиновые антитела.
Лаборатория работает над разработкой пептидных и белковых противораковых препаратов нового поколения. По оценкам Всемирной организации здравоохранения онкологические заболевания к 2020 г. выйдут на первое место в мире по смертности в структуре всех заболеваний, обогнав при этом «традиционного лидера» – сердечно-сосудистые заболевания. В настоящее время схемы лечения злокачественных опухолей в основном используют хирургические методы и химиотерапию по отдельности или в комбинации. К сожалению, ряд опухолей не поддается хирургическому устранения, а имеющиеся препараты для химиотерапии при их высокой токсичности эффективны не во всех случаях. Кроме того, при развитии синдрома множественной лекарственной устойчивости рецидив заболевания протекает в более тяжелой и зачастую неизлечимой форме. Поэтому актуальным является поиск новых малотоксичных противоопухолевых препаратов, обеспечивающих высокую избирательность и эффективность лечения. Следует отметить, что любой новый препарат, отвечающим этим требованиям, дает неоспоримые конкурентные преимущества его разработчикам. Этим требованиям – специфичности действия и отличающимся от традиционных противоопухолевых препаратов механизмам действия – удовлетворяют терапевтические антитела и пептиды, изучение которых лежат в основе деятельности Лаборатории терапевтических белков и антител.
В настоящее время одним из активно развивающихся направлений противораковой терапии является создание противоопухолевых препаратов на основе природных белков и пептидов, способных вызывать апоптотическую гибель раковых клеток и селективно подавлять рост опухоли. Такие проапоптотические белки и пептиды, как цитокины семейства фактора некроза опухолей (Mahalingam et al., 2011; Dimberg et al., 2013; Prasad et al., 2014), интерфероны (George et al., 2012), интерлейкин-24 (Tian et al., 2012), некоторые вирусные белки (апоптин – неструктурный белок вируса анемии цыплят, белок NS1 парвовируса грызунов, белок E4orf4 человека) (Argiris et al., 2011; Backendorf & Noteborn, 2014), рибонуклеазы (онконаза – рибонуклеаза из лягушки леопардовой Rana pipiens, бактериальные рибонуклеазы биназа и барназа) (Fang & Ng, 2011; Smolewski et al., 2014), кротамин – пептид из яда каскавеллы Crotalus durissus (Hayashi et al., 2012), белки и пептиды молока (Barbana et al., 2011; Gibbons et al., 2011; Koval et al., 2014) являются основой противоопухолевых лекарственных средств, которые внедряются в клиническую практику или проходят различные этапы доклинических и клинических испытаний. Препараты на основе антител, такие, как Мабтера, Герцептин, Авастин, обладающие высокой специфичностью к клеточным мишеням, активно применяются в клинике и открывают перспективы создания персонализированных противораковых препаратов.
Ранее в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (ИХБФМ СО РАН) из молока человека был выделен и охарактеризован белок лактаптин – протеолитический фрагмент каппа-казеина, способный индуцировать апоптотическую гибель раковых клеток (Некипелая и др., 2008; Власов и др., 2008). Был получен штамм-продуцент E. coli, синтезирующий рекомбинантный аналог природного пептида, также обладающий способностью индуцировать апоптоз раковых клеток человека в культуре и тормозить рост и метастазирование опухолей животных и человека в модели ксенографтов (Тикунова и др., 2010; Semenov et al., 2010; Koval et al., 2012; Коваль и др., 2012; Koval et al., 2014). На основе полученного рекомбинантного пептида создан новый противоопухолевый препарат «Лактаптин» и проведены его доклинические исследования. Однако, лактаптин, как и другие белковые терапевтические препараты, имеет существенный недостаток – он равномерно распределяется по органам и тканям, что уменьшает его концентрацию в опухоли-мишени и, соответственно, снижает эффективность противоопухолевого действия.
Повысить противоопухолевую эффективность терапевтических белков можно за счет адресной доставки препарата к клеткам опухоли. Адресный подход реализуется, например, при разработке противораковых препаратов на основе моноклональных антител или их фрагментов, имеющих специфичность к антигенам раковых клеток, а также лигандов опухолеспецифических рецепторов. Кроме того, сотрудники ИХБФМ СО РАН имеют большой опыт в разработке полноразмерных рекомбинантных антител. В частности, сконструированы полноразмерные антитела против цитокинов человека, разработаны противовирусные антитела (Levanov et al., 2010; Tikunova et al., 2012; Baykov et al, 2014; Леванов и др., 2010; Хлусевич и др., 2014). В настоящее время завершаются доклинические испытания гуманизированного антитела против вируса клещевого энцефалита.
